The Simpsons / Fox, 1989–2022
Активация рецепторов горького вкуса T2R10 и T2R38, расположенных на эндотелиальных клетках легочных капилляров, снизила проницаемость этих капилляров при воздействии на них бактериального липополисахарида. Пока что такой эффект удалось обнаружить лишь на клеточных линиях; в экспериментах на мышах такая активация не показала клинического эффекта, вещество-агонист рецептора, наоборот, ухудшило состояние. Это открытие позволит разработать новые стратегии лечения заболеваний легких, в особенности острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС), отмечают авторы статьи в журнале Frontiers in Physiology.
Нарушение проницаемости легочных капилляров — один из основных механизмов развития заболеваний легких, в том числе острых. Например, в патогенезе респираторного дистресс синдрома повышенная проницаемость капилляров, которая развивается вследствие воспаления и следующего за ним нарушением межклеточных контактов, приводит к попаданию жидкости из капилляров в альвеолы и нарушению газообмена.
Часто ОРДС развивается при инфицировании легких грамотрицательными бактериями, в чьей стенке содержится липополисахарид (ЛПС). ЛПС связывается c Toll-подобным рецептором 4 (TLR4) и через серию биохимических реакций, где участвуют циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и Rac1 из семейства Rho ГТФаз, фосфорилирует легкую цепь миозина и таким образом повышает проницаемость капилляра через нарушение межклеточных контактов. Предыдущие исследования показали, что блокада этих реакций ведет к меньшему объему отека легких, присущего ОРДС.
Известно, что активация рецепторов сладкого вкуса T1R3, находящихся в легких, ослабляет вызванные ЛПС дисфункцию эндотелиального барьера и отек легких. Также известно, что в легких (на эпителии дыхательных путей, гладких мышцах и эндотелии капилляров) экспрессируются и рецепторы горького вкуса (T2RS). При этом агонисты этих рецепторов вызывают расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей, снижая таким образом сопротивление дыхательных путей, и усиливают движение ресничек и фагоцитоза, однако эффект от активации эндотелиальных рецепторов оставался невыясненным.
Хавови Чичгер (Havovi Chichger) с коллегами из Кембриджа и Брауновского университета проверяли, какие эффекты вызывает активация рецепторов горького вкуса T2R10, T2R38 и T2R14, расположенных на эндотелии легочных капилляров. Активность реакций отслеживали как в клеточных линиях человека, так и на мышах. Кроме того, ученые обнаружили, что уровень экспрессии трех рецепторов горького вкуса сопоставим с уровнем экспрессии рецепторов сладкого вкуса.
Без воздействия ЛПС активация T2R10 и T2R38 денатонием и фенилтиокарбамидом соответственно не влияла на проницаемость эндотелия. Однако наркотин, который выступает агонистом для T2R14, значительно увеличивал проницаемость. При действии ЛПС фенилтиокарбамид и денатоний снижали проницаемость эндотелиального монослоя, в то время как наркотин повышал проницаемость совместно с ЛПС. Непосредственное участие этих рецепторов в регулировании проницаемости подтвердилось при блокаде их экспрессии: проницаемость эндотелия, лишенного T2R10 и T2R38, не менялась при обработке денатонием и фенилтиокарбамидом соответственно.
Поскольку ЛПС снижает экспрессию цАМФ и Rac1 в эндотелиальных клетках, что приводит к увеличениею проницаемости, ученые изучили, как денатоний и фенилтиокарбамид влияют на эти сигнальные молекулы. В отсутствие ЛПС агонисты T2R10 и T2R38 не влияли на уровень цАМФ. Однако при действии ЛПС оба вещества предотвратили снижение цАМФ. Аналогично уровням цАМФ, в отсутствие ЛПС денатоний и фенилтиокарбамид не оказывали влияния на уровни активности Rac1, в то время как воздействие ЛПС, как и ожидалось, значительно снижало его активность. Однако в присутствии ЛПС и фенилтиокарбамида активность Rac1 оставалась на прежнем уровне. Денатоний такого эффекта не вызывал.
Однако в мышиной модели введение фенилтиокарбамида усугубляло отек легких при инфекции синегнойной палочкой (р < 0,05), то есть снижение проницаемости эндотелия при действии эндотоксина ЛПС удалось установить в эксперименте только in vitro. Ученые предполагают, что токсическое действие фенилтиокарбамида на легкие может превышать защитный эффект от активации T2R38. Их дальнейшие исследования будут посвящены изучению влияния агонистов рецепторов горького вкуса на эндотелий легочных капилляров в живых моделях.
Легкие — это органы с большим количеством рецепторов самых разных веществ. Так, мы рассказывали, что активация рецептора свободных жирных кислот 4 типа в легких расслабляет гладкие мышцы в бронхиолах мышей и человека.
Слава Гоменюк