Ученые создали низкомолекулярное соединение, которое
способно нейтрализовать вирус гриппа, как это делают антитела широкого спектра.
Оно показало высокую эффективность в эксперименте на мышах. Выгодной
особенностью нового компонента является биодоступность при пероральном
применении. Работа опубликована
в Science.

По данным
Всемирной организации здравоохранения, ежегодно во время сезонных
эпидемий гриппом заболевает до пяти миллионов человек, а количество смертей от
болезни достигает 650 тысяч. В настоящее время известно три группы препаратов
для лечения гриппа: блокаторы М2-каналов, ингибиторы нейроаминидазы и ингибиторы
эндонуклеазы. Единственный препарат последней группы, балоксавир марбоксил, был
одобрен для применения
в нескольких странах в 2018 году. Высокая способность вируса к мутации приводит
к увеличению его резистентности к существующим лекарствам, поэтому потребность
в препаратах с другими механизмами действия велика.

Открытие
нейтрализующих антител широкого спектра (bnAbs) к вирусу гриппа дало новую
стратегию для работы над универсальной вакциной и лекарствами с
новым механизмом действия. Мишенью для этих антител является часть вируса,
обладающая наибольшим антигенным постоянством, — «ствол» гемагглютинина вируса
гриппа (ГВГ). Моноклональные
антитела CR6261 и разработанные позже белки и пептиды с
аналогичным механизмом действия способны нейтрализовать большинство известных серотипов
вируса гриппа А. Но все эти средства не действуют при употреблении внутрь, а моноклональные
антитела, помимо этого, имеют высокую стоимость. Поэтому разработка
низкомолекулярных веществ, эффективных при пероральном приеме и обладающих
столь же широким спектром действия, востребована.

Группа ученых под руководством Марии ван Донген
(Maria J. P. van Dongen) из Центра профилактики «Янссен» (Janssen Prevention Center) в Лейдене отобрала из 500000 низкомолекулярных соединений несколько
молекул, которые способны связываться с ГВГ наподобие антител CR6261. Для этого они использовали технологию AlphaLISA. Наиболее подходящим кандидатом
оказалось вещество из класса бензилпиперазинов JNJ7918. Для лучшего связывания
с ВГВ его оптимизировали путем замены нескольких функциональных групп. Полученные
два вещества хорошо связывались с ВГВ вирусов гриппа H1N1 A/California/07/2009 ,
H1N1 A/New Caledonia/20/1999, H1N1 A/ Brisbane/59/2007 и H5N1 A/Vietnam/1203/2004
и ряда других. Также они имели более благоприятный фармакокинетический профиль
по сравнению с другими кандидатами: улучшилась растворимость в воде, период
полувыведения у мышей после назначения внутрь увеличился до 2,4 часа, общая
биодоступность при пероральном применении составила 30 процентов.

Пероральный прием полученного экспериментального препарата JNJ4796
защищал мышей от двадцати пяти полулетальных доз (LD₅₀) вирусов гриппа
H1N1 A/Puerto Rico/8/1934. Все подопытные животные, получавшие JNJ4796 в дозе
50 и 10 мг/кг, начиная за один день до заражения и далее в течение семи дней, были
живы на 21 день эксперимента. JNJ4796
облегчил течение болезни у мышей лишь частично, на что указывала потеря веса мышами. Другой компонент, JNJ8897, оказался менее эффективным: только половина мышей, получивших его, дожила до 21
дня. При воздействии сублетальных количеств вируса (LD₉₀), JNJ4796 в
дозах 5 и 15 мг/кг два раза в сутки обеспечил стопроцентную выживаемость
на фоне лишь небольшой потери массы тела.

Ученые оценили потенциальную возможность использования JNJ4796
у людей. Для этого была использована культура клеток бронхиального эпителия
человека. Модель воспроизводила несколько важных характеристик дыхательных
путей, которые могут повлиять на эффективность препарата: выработку слизи,
работу цилиарного аппарата и метаболическую активность. Воздействие компонента
на инфицированные клетки в течение 96 часов снизило титры вирусов H1N1 A/Puerto
Rico/8/1934 в культуре на 90-99,9 процента в зависимости от концентрации препарата.

ГВГ состоит из двух субъединиц. Компонент JNJ4796, как и
антитела CR6261, может связываться с обеими из них в области «ствола».
Нейтрализация вируса происходит без цитотоксичности вследствие подавления
изменений пространственной структуры ГВГ, которые позволяет ему сливаться с
мембраной инфицируемой клетки.

Ранее ученые сообщали о создании «прототипа
универсальной вакцины против гриппа»: они получили моноклональные нейтрализующие
антитела против фрагмента «ствола» ГВГ. Очень много нужной информации о гриппе можно найти в нашем
большом материале «Передай другому».

Андрей Украинский