Биологи из пяти стран сообщили в Science об успешном лечении мышей с фенилкетонурией с помощью длинной некодирующей РНК, которая смогла увеличить у животных активность фермента фенилаланингидроксилазы и снизить у них в крови уровни фенилаланина.
Фенилкетонурия — наследственное заболевание, связанное с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланингидроксилазы, который катализирует превращение фенилаланина в тирозин. Из-за этого в организме накапливается фенилаланин и его токсичные производные. Болезнь сопровождается прогрессированием умственной отсталости, и чтобы предотвратить ее развитие, детям с рождения приходится соблюдать строгую диету, исключающую продукты с фенилаланином. Хотя ученые постоянно разрабатывают новые методы лечения этого заболевания, ни один из них еще не одобрили для лечения людей.
Исследователи из Германии, США, Тайваня, Франции и Швейцарии во главе с Люцин Ян (Liuqing Yang) из Университета Техаса изучали длинные некодирующие РНК (днкРНК), которые не несут информации о белках, но регулируют их синтез и экспрессию генов. Ученые обнаружили днкРНК в печени мышей, которая увеличивает активность фенилаланингидроксилазы. Эту длинную некодирующую РНК назвали Pair (PAH-activating
lincRNA). У мышей, у которых эта днкРНК не работала, наблюдались симптомы, сходные с фенилкетонурией. Тогда исследователи задумались о том, как использовать это открытие, чтобы помочь больным с фенилкетонурией. Они нашли аналог днкРНК Pair у человека, которая называет HULC.
Оказалось, что Pair и HULC функционируют в клетках как мышей, так и человека, поэтому одну днкРНК можно заменить на другую. Биологи сконструировали РНК, кодирующую фрагмент последовательности HULC, помеченную N-ацетилгалактозамином для облегчения доставки в клетки печени. Конструкцию испытали на мышах с мутацией R408W гена фенилаланингидроксилазы. У пациентов с этой мутацией болезнь обычно плохо поддается контролю.
В обеих экспериментальных группах, различающихся только длительностью лечения (3 и 12 дней), у животных снизилась концентрация фенилаланина в крови. Его уровень также сохранился относительно небольшим и при внесении дополнительного фенилаланина в пищу.
Эффект 3-дневного лечения на уровни фенилаланина у мышей
Li et al / Science, 2021
Эффект 12-дневного лечения на уровни фенилаланина у мышей
Li et al / Science, 2021
Лечение с помощью длинных некодирующих РНК имеет преимущества по сравнению с другими РНК-методами: днкРНК можно более свободно модифицировать, так как у них нет особых требований к последовательности, а это повышает их стабильность, снижает иммунногенность и вероятность нежелательных эффектов. Вместе с тем, перед учеными еще стоит задача, оптимизировать методы доставки днкРНК прицельно в разные ткани. Это позволит лечить множество заболеваний, поражающих разные органы.
Несколько лет назад исследователи применили для лечения больных фенилкетонурией мышей технологию CRISPR/Cas. С помощью нее удалось исправить точечную мутацию в ДНК клеток печени у взрослых мышей, в результате чего они вылечились.
Анастасия Кузнецова-Фантони