В 2015 году ученые сообщили об открытии гена трансмиссивной устойчивости к колистину. Этот антибиотик был последним средством, которое применялось при инфекциях бактериями, устойчивыми ко всем другим агентам. Из-за того, что антибиотики применяются бесконтрольно, возникают инфекции, которые — по крайней мере, формально — нечем лечить. В книге «Наперегонки с эпидемией. Антибиотики против супербактерий» (издательство «Питер»), переведенной на русский язык Василиной Сергеевой, врач и ученый Мэтт Маккарти рассказывает о клинических испытаниях далбаванцина — антибиотика для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей, который должен помочь в борьбе с супербактериями. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, посвященным случаю пациентки с острым лейкозом. После химиотерапии она заразилась грибковой инфекцией, лекарства против которой не существовало.

Реми

Выйдя от Донни, я почувствовал жужжание в кармане: сообщение от Тома Уолша. «Найди меня. Это срочно». Я начал судорожно представлять, что могло случиться. Один из его пациентов? Или его семья? Может быть, он сам заболел? Том всегда работал на износ, поэтому иногда организм просто не выдерживал. Я уже бывал в ситуациях, когда его госпитализировали, — вскоре после того как мы начали работать вместе, он был так плох, что я думал, он умрет от пневмонии. Я молился, несясь через отделение неотложной помощи и четыре лестничных пролета в его кабинет, вспоминая, как с больничной койки он шутил, что если что-то его и убьет, то уж точно не инфекционное заболевание. Я постучал и, не получив ответа, распахнул дверь. Том сидел за столом, прикрывая рот рукой.

— Что стряслось? — спросил я.

Том поднял голову, оторвавшись от экрана, и сказал:

— Проверь почту.

Окольный путь передачи важной информации — текст, разговор, электронная почта — был типичным. Я взглянул в телефон и увидел, что мне что-то переслали. Как и в СМС, в заголовке было написано: «Срочно».

Семья из Германии связалась с Томом, чтобы он помог их больной дочери Реми, заразившейся грибковой инфекцией. Реми, как и Донни, диагностировали острый лейкоз. Она только что закончила пятый курс химиотерапии. Лечение работало: убивало раковые клетки, но при этом уничтожало иммунную систему, оставляя ее уязвимой для инфекции. Порез бумагой мог стать смертельным. В письме родители Реми объясняли, что у дочери началась резкая боль в спине и она не могла мочиться; МРТ показало образование, а биопсия выявила наличие Saprochaete clavata. Грибок распространялся, и врачи не знали, как его сдержать.

«Спасибо, что согласились помочь нам, доктор Уолш, — так заканчивалось письмо. — Мы сделаем все, чтобы спасти нашу дочь».

Грибковые инфекции позвоночника — наша специализация, мы с Томом опубликовали много работ на эту тему — и неудивительно, что семье посоветовали его. Однако этот микроорганизм был странным. Лично я никогда не слышал о нем и не знал, слышал ли о нем Том. За годы учебы и работы я не сталкивался с таким и не был уверен, что он излечим. Мы с Томом переглянулись.

— Странно, — сказал я.

Том вздрогнул, словно болезнь девочки вызывала у него физическую боль. Он переживал муки своих пациентов и горе их родителей, что не свойственно большинству клиницистов, причем делал это даже на расстоянии. Пока я перечитывал письмо, Том вкратце рассказал мне об инфекции.

Saprochaete clavata редко приводила к заболеваниям и только недавно стала хитроумным орудием поражения, особенно у пациентов с иммунными нарушениями. Неудивительно, что ни одна фармкомпания не была заинтересована в развитии целенаправленного лечения.

Возможно, наиболее тревожащим было то, что инфекция распространялась: между осенью 2011 и 2012 года во Франции было зафиксировано тридцать случаев.

— Не типично, — сказал я, пытаясь придумать объединяющий фактор риска. — Хотелось бы знать, что…

— Почти у всех пациентов была лейкемия, — сказал Том.

— Эпидемия?

Мы оба знали о последствиях употребления этого слова. Вспышки грибковых эпидемий были редкими, но когда происходили, то наша команда приходила на помощь, с трудом подтягивая ресурсы для экспериментов. В короткие сроки мы могли испробовать новые препараты на кроликах и людях. Работа стоила дорого, поэтому был нужен кто-то, кто бы это оплатил.

Первый проект, в котором мы участвовали, начался со вспышки грибковой инфекции в спинном и головном мозге людей по всей территории США. Виновником стала плесень Exserohilum rostratum: рекомендованного лечения не было, и мне поручили выяснить, какие препараты могут помочь. Пока осенью 2012 года я трудился в лаборатории, обнаружилось, что тысячи больных контактировали с возбудителем через загрязненные инъекции стероидов, которые используются для снятия хронических болей в спине. У сотен пациентов развился менингит (дело затронуло двадцать штатов), и шестьдесят четыре пациента умерли. Халатный фармацевт из города Фрамингем, Массачусетс, был в обвинен в порче стероидов и осужден за убийство. Позже его оправдали.

— Похоже на вспышку эпидемии, — сказал я снова. — Нужно разобраться.

Мы отправили тогда статью об Exserohilum в «Медицинский журнал Новой Англии» и подчеркнули необходимость поиска более эффективных вариантов лечения. Существует только три основных класса противогрибковых препаратов, и никаких новых классов уже много лет не одобрялось. Заинтересованности в поисках лекарства для таких редких случаев у фармкомпаний просто нет. Случай Реми был похожим — у нее была грибковая инфекция, для которой просто не было лекарства.

— Давай позвоним им, — сказал Том. — Хочу поговорить с Реми.

— У меня есть контакты врача.

— Скажи, когда будешь готов позвонить.

Вскоре мы узнали, что Реми принимала профилактический антибиотик ципрофлоксацин для профилактики бактериальных инфекций. Такой же препарат был прописан Донни, и несмотря на то, что он препятствует некоторым формам бактериальной инфекции, он не защищает от всего. Это один из самых распространенных антибиотиков, которые сейчас используют, — многие берут его в отпуск, чтобы предотвратить диарею путешественника. Его химическая структура практически идентична омнифлоксу — антибиотику с летальными побочными эффектами, который был снят с продажи. Ципрофлоксацин повсюду; это надежный препарат, на который полагаются врачи во всем мире. Мы используем его, потому что он работает, и в этом-то и проблема.

Самым вопиющим образом он используется в животноводстве, где якобы помогает выращивать более крупных и более здоровых животных и птицу. Неизбирательное применение антибиотиков у животных — одна из причин эволюции супербактерий. Бактерии, живущие в животных, подвергаются воздействию наших лучших лекарств и учатся избегать их. В недавней вспышке инфекции, в которой пострадало более ста человек в восемнадцати штатах, виновник был неожиданным — это были щенки. Почти все инфицированные собаки были куплены в зоомагазинах, где прошли по крайней мере один курс антибиотиков, а затем передали смертельные супербактерии новым хозяевам.

Пока врач Реми говорил, я написал «остановить прием ципро?» в блокноте и дал Тому взглянуть. Он поднял палец, показывая, что хочет услышать больше о болезни. Было неясно, как Реми заразилась инфекцией, но вскоре мы узнали, что она принимала ципрофлоксацин в течение четырех месяцев. Как и ожидалось, он защищал ее от бактериальных инфекций, но при этом она была по-прежнему чувствительна к вирусным и грибковым инфекциям. В течение следующих сорока пяти минут немецкие врачи, Том и я обсуждали, следует ли продолжать прием ципрофлоксацина, когда обнаружен грибок. После разговора я поискал рейсы из Нью-Йорка в Мюнхен. Том открыл календарь. Пока мы обсуждали идеи лечения, озабоченные врачи Реми то и дело возвращались к одному вопросу: почему так произошло?

Тихая революция

Чтобы найти ответ, надо знать о фундаментальном изменении в лечении лейкемии и других форм рака. Последние несколько поколений врачей применяют сочетание хирургии, лучевой и химиотерапии, и в стремлении сохранить жизнь эти меры становятся все более агрессивными. Я регулярно наблюдаю пациентов, которые получают гораздо более продвинутое лечение, чем раньше. Как и бактерии, раковые клетки могут выработать устойчивость к лекарственным препаратам и мутировать так, чтобы нейтрализовать и инактивировать наши лучшие препараты. Токсичность химиотерапевтических препаратов приводит к тому, что некоторые пациенты становятся настолько истощенными, что не в состоянии продолжать лечение. Ночных врачей в нашей больнице часто вызывают к раковым пациентам, которые из-за рвоты нуждаются в срочной регидратации. Мы делаем с пациентами то, что раньше казалось невозможным.

Костный мозг Реми реагирует на химиотерапию, но в итоге неясно, как ее лечить. Терапия убила все белые кровяные тельца, служащие последней линией обороны против инфекции, и теперь микробы захватили ее тело в качестве источника энергии. Мы знали, что токсичная терапия в ближайшее время может перестать работать, и врачи искали другие варианты спасения Реми.

Альтернативой является иммунотерапия, которая использует иммунную систему пациента для разрушения раковых клеток. Белые кровяные клетки могут распознавать раковые деформированные белки и углеводы как чужеродные, и ученым известно, как использовать эти способности для борьбы со злокачественными клетками. Такой подход стал революционным, а ученые, впервые использовавшие его, были удостоены Нобелевской премии в 2018 году¹. Благодаря иммунотерапии люди теперь живут дольше — это добавило несколько лет жизни Джимми Картеру, — но новые процедуры все также могут вызвать непредсказуемые последствия. Иммунный ответ организма на инфекцию жестко спланирован, и любой сбой — пусть даже и разработанный для борьбы с раком — может потенциально ослабить действие системы. Это открывает невиданные возможности для супербактерий.

Агрессивные методы лечения Реми сделали ее восприимчивой к инфекции, и любые дальнейшие нарушения иммунной системы могут оказаться фатальными. Иммунотерапия может спасти ей жизнь, но также может и убить. Врачам и пациентам по всему миру приходится принимать мучительное решение о продолжении нового лечения. В поисках ответа они звонят Тому Уолшу — признанному эксперту в области рака и инфекционных заболеваний. Бактерии, грибки и паразиты, которые ранее не считались патогенными, теперь вызывают болезни. Врачи не очень понимают, что с этим делать, и обращаются к Тому.

Том давал указания врачам Реми, а я делал заметки. Когда он повесил трубку, я покачал головой.

— Новое задание «на почитать», — сказал я, имея в виду Saprochaete clavata.

Остаток дня и следующую неделю я хотел провести в библиотеке в поисках статей, написанных об инфекции Реми. Как оказалось, читать было почти нечего. Врачи Реми уже тщательно прочли все статьи и поняли, что им нужен эксперт, чтобы работать с этой инфекцией. Я же вынес для себя кое-что другое: Реми скоро умрет от инфекции.

Клиническая атмосфера была хаотичной, видимые и невидимые опасности кружили вокруг нас. Мы играли в «ударь крота», выделяя ресурсы на одну незнакомую бактерию, в то время как другие, оставленные без присмотра, вдруг набирали силу. Порой казалось, что мы смотрим не туда, игнорируя угрозу изнутри и борясь с гаубицами и танками, когда опасность представляли споры столбняка под землей.

Том и я провели бессонные ночи, пытаясь понять смысл происходящего, занимаясь написанием грантов и лекций, чтобы соорудить прикрытие от надвигающейся бури. Когда его захватывала мысль или занимала потенциальная проблема, Том ставил запись Бетховена и вышагивал по кабинету, разбрасываясь идеями, которые я лихорадочно записывал, стараясь ничего не упускать. Часто уходило несколько дней или даже недель на расшифровку этих монологов. Впоследствии они легли в основу нашего маленького вклада в борьбу против супербактерий. Но есть ли реальный прогресс? Часто я не знал, как ответить на этот вопрос.

Утром мы просматривали медицинские журналы и пресс релизы FDA и фармкомпаний, чтобы понять, как меняется ландшафт. Иногда новости были серьезными, например, когда Национальный институт здоровья объявил, что собирается финансировать нетрадиционные подходы к борьбе с супербактериями, но в основном изменения были неуловимыми и  зачастую доходили до нас в виде отголосков из других областей — ревматологии, гематологии или онкологии. Например, сдвиг в подходе к лечению лейкоза может иметь далекоидущие последствия для тех, кто пытается предотвратить и лечить инфекции.

Хотя иммунотерапия рака является рискованной, она часто работает. И самое главное, она обратима. Но то, что работает для Реми, может не сработать для Донни. Я уже лечил пациентов, у которых начались осложнения от одной-единственной таблетки. Такая гибкость имеет не только преимущества — я могу нажимать на тормоз, когда что-то не работает, — но и недостатки. Некоторые онкологи настаивали на сохранении постоянной терапии рака, которая меняла бы наш генетический код: CRISPR. Эта аббревиатура всплывала снова и снова, когда я искал лучшее лечение для Реми.

CRISPR — короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами, — это самое важное научное открытие века, которое позволяет редактировать геном. Проблемный генетический материал может быть удален навсегда: гены, ответственные за рак, могут просто исчезнуть. Это настоящий прорыв, но существуют определенные технические и этические барьеры. Постоянное изменение генетического кода может изменить саму суть человека; очень просто вставить ДНК кролика человеку, и сделать это можно без согласия человека.

Исследователи изучают CRISPR и в качестве средства для борьбы с супербактериями; можно было бы вырезать гены устойчивости у патогенов или ослабить их до такой степени, чтобы они больше не представляли угрозы. Врачам Реми не пришлось бы звонить Тому Уолшу; стоило бы просто разработать сообщение CRISPR для Saprochaete clavata о том, что необходимо самоликвидироваться. Но такое решение проблемы будет существовать только через годы, если не десятилетия.

В ближайшем будущем метод CRISPR может быть использован несколько иначе. После того как я узнал о состоянии Реми, я наткнулся на работы Тимоти Лу, биолога-синтетика² из Массачусетского технологического института, который использовал CRISPR в качестве диагностического инструмента для обнаружения супербактерий и терапевтического — для их уничтожения.

— Идея в том, — рассказывал он мне, — чтобы использовать CRISP в качестве молекулярного скальпеля. Мы можем быстро найти E. coli, наводя систему на одну мутацию в ключевых ферментах, например ДНК-гиразе, и врачи будут точно знать, что антибиотики сработают.

Это будущее точной медицины — использование молекулярных тестов, позволяющих отличить наиболее опасные патогены от тех, которые являются безвредными. Таким образом, врачи могли бы выбрать лучшее лечение. Этот способ подошел бы Реми.

Подробнее читайте:
Маккарти, М. Наперегонки с эпидемией. Антибиотики против супербактерий. / [Мэтт Маккарти ; Пер. с англ. Василины Сергеевой] — СПб.: Питер, 2020. — 320 с.: ил. — (Серия «New Med»).